SPİNAL MÜSKÜLER ATROFİ

Spinal Müsküler Atrofi (SMA), omurilikte bulunan ön boynuz hücrelerinin (ikinci motor nöronlar) hastalığıdır. Bu hücreler, sinir uzantılarıyla kol ve bacaktaki kaslara hareket emrini ulaştırır ve hastalandıklarında kol ve bacaklarda güçsüzlük ortaya çıkar.

SMA tipleri ve tanı

SMA’nın farklı seyreden üç tipi vardır. Bu tipler, hastalığın başlangıç yaşı ve çocuğun yerine getirebildiği maksimum fonksiyon esas alınarak belirlenmiştir. En ağırı doğuşta veya ilk 6 ayda başlayan tip 1’dir (Werdnig Hoffmann hastalığı). Bu tipte bebekler kol ve bacaklarını hiç hareket ettiremez, desteksiz oturamaz ve yürüyemezler. Beyinle omurilik arasında kalan ve yutma-konuşma ve solunumla ilgili bölgelerin işlevini sağlayan beyinsapındaki hücreler de etkilendiğinden bebeklerin nefes alması ve yutması zordur, ancak solunum desteği ile yaşayabilirler.

SMA tip 2 (ara form) 6-18 ay arasında başlar. Bu çocuklar oturabilir ama yürüyemez. Genellikle solunum tutulumu olmaz. 18 aylıktan sonra başlayan tip 3’de (Kugelberg Welander hastalığı) çocuklar yürüyebilirler. Çok yavaş ilerleyen tip 3’de yürüme zorlaşsa da hayat boyu devam edebilir. Bu ilerleme o kadar yavaş olabilir ki ancak 5-10 yılda biraz ilerlediği fark edilebilir. Daha da geç başlayan, yavaş ilerleyen ve çok ender görülen bir tip daha vardır (tip 4).

Deneyimli bir nörolog SMA tanısından hastayı muayene ederek kuvvetle şüphelenebilir. CK yüksek olabilir. EMG, ön boynuz tutulumu ile uyumlu bulgular verir ve özellikle tip 3’de tanıyı desteklemekte önemli bir rol oynar. Tanı, genetik inceleme ile kesinleşir.

Genetik incelemeler

Otozomal resesif geçiş gösteren SMA’da SMN1 (survival motor neuron 1) adlı proteini kodlayan SMN1 geninde mutasyon vardır, 7. ve 8. eksonları, nadiren de sadece 7. eksonu eksiktir. Bu nedenle SMN1 proteini yapılamaz. Normal bir insanda SMN1 geninin biraz farklı bir kopyasından (SMN2) birkaç adet bulunur. SMN2 geni, SMN1 geni kadar çok ve düzgün olmasa da, bir miktar protein yapılmasını sağlayabilir. Hafif seyreden SMA’larda, SMN2 geninden daha fazla (>3 adet) bulunduğu gözlenmiştir.  SMA tip 1’de genellikle 2 adet mevcuttur, en az 1 adet mutlaka vardır.

Tedavi ve hastalığın yönetimi

İlaç ve gen tedavisi

SMA’da SMN2’nin varlığı tedavide önemli bir yol açmıştır. Hiç olmayan SMN1 yerine zaten var olan SMN2 geninin üzerinde çalışılarak onun sayıca arttırılması ya da daha çok protein üretmesi sağlanabilirse hastalık daha iyi seyredebilir. Bunu sağlamak için birçok ilaç denenmiş ama başarılı olunamamıştır. SMA tip 1’de nusinersen (Spinraza) ile yapılan çalışmalar bu ilacın özellikle erken verilirse yararlı olabildiğini göstermiştir. SMA tip 2’de de biraz yararlı olduğu gösterilmiştir. Nusinersen ve gen tedavisi ile ilgili ayrıntılı bilgi Türkiye Kas Hastalıkları Derneği web sitesinde (Haluk Topaloğlu: ‘Çocuklarda görülen nöromüsküler hastalıklarda gelişen tedaviler’ ve Feza Deymeer: ‘Nöromüsküler hastalıklarda yeni tedaviler’) verilmiştir.

Çok umut vaad eden gen tedavisinden kısaca bahsedeyim. Gen tedavisi önce farelerde denenmiş ve iyi sonuç verdiği görülmüştü. Metodun güvenilirliğini ve ölüme ya da sürekli suni solunum ihtiyacına kadar geçen süreyi değerlendiren çok önemli bir çalışmada [1], en büyüğü 8 aylık olan 15 SMA tip 1’li bebeğe adeno-ilişkili viral bir taşıyıcı (adeno-associated virus, AAV) aracılığıyla eksik olan SMN proteinini kodlayan DNA tek doz olarak damar içi (intravenöz) yolla verilmiş ve çocukların motor gelişmesi hastalığın bilinen doğal seyri ile karşılaştırılmıştı. 2017 Ağustos itibariyle yaklaşık 20 aylık olan çocukların hemen hepsi suni solunuma gerek duymadan yaşamaktaydı; doğal seyrinde 10,5 ayda suni solunum gerektiği ve 20 aylığa gelindiğinde suni solunumsuz yaşama oranının %8 olduğu bildirilmektedir. Çalışmadaki bebeklerin hemen hepsinde motor gelişme hastalığın doğal seyrinden daha iyiydi, hiç bir çocukta gerileme kaydedilmemişti. Yüksek doz düşük doza göre daha iyi sonuç vermişti. Tedaviye erken başlanan 2 bebek emekleyebilmiş, ayağa kalkabilmiş ve desteksiz yürüyebilmişti. Ciddi yan etki olarak, iki hastada karaciğer enzimleri (AST, ALT) aşırı yükselmiş ve bu yükselme verilen kortizona yanıt vermişti. Bu çalışmadaki çocuklar uzun süre izlenecektir.

Bebeklerde (hastalık belirtisi olmayanlar dahil) intravenöz gen tedavisini değerlendirmek üzere üç open-label (çift kör olmayan) faz 3 çalışma başlamıştır: ABD’de (Clinical Trials.gov, NCT 03306277) ve Avrupa’da (Clinical Trials.gov, NCT03461289) yapılacak ve 2020’de sonlanacak olan SMA tip 1’li 6 aydan küçük bebeklerin katılacağı iki çalışma ve 2023’de sonlanacak olan SMA’lı 6 haftadan küçük bebeklerin (sadece tip 1 değil) katılacağı üçüncü bir çalışma (Clinical Trials.gov, NCT03505099).

Destek tedavi/yönetim

Etkin bir tedavi olasılığı doğmuş olsa da destek tedavilerin sağlanması çok önemlidir. Özellikle SMA tip 1’de solunum ve beslenme için destek tedavileri gerekmektedir. Bu konuda yeni yayınlanmış ve bakım önerilerini ayrıntılı olarak değerlendirmiş olan iki makaleyi birkaç başlık altında özetlemenin yararlı olacağını düşündüm [2, 3]. Bu makalelerde, tipler bildiğimiz şekilde sınıflandırılmamış, oturmayanlar (non-sitters, tip 1’e uyuyor), oturanlar (sitters, tip 2 ve artık yürüyemeyen tip 3’e uyuyor) ve yürüyenler (ambulant, yürüyebilen tip 3’e uyuyor) olarak ayrılmıştır.

• Postür, pozisyon, kontraktür

Özellikle oturmayan (tip 1) ve oturanlar (tip 2 ve yürüyemeyen tip 3) için önemlidir.

Postürü düzeltmek, düzgün pozisyon vermek, kontraktürleri önlemek amacıyla aktif germe, ekstremitelere atel/ortez kullanımı ve torakolomber sakral ortez önerilmektedir. Kişiye özel tekerlekli sandalye-yatak sağlanmalıdır.

Oturanlarda (tip 2 ve oturan tip 3), şu öneriler de yapılmaktadır: Hastalar arasıra destekle ayağa kaldırılmalıdır. Kontraktürler ancak ağrı ve fonksiyon kaybına neden oluyorsa ameliyat yapılabilir. Erken yaşta elektrikli sandalye kullanımı sağlanmalıdır.

Fizik tedavi yapılması tüm tiplerde önerilir. Burada kendi deneyimlerimize dayanarak bir uyarıda bulunayım. Ağır fizik tedavi, diğer ön boynuz tutulumu olan hastalıklarda olduğu gibi, SMA’da da hastayı daha güçsüz yapabilir. Bu bakımdan ağır ve yorucu fizik tedaviden kaçınılmalıdır.

• Skolyoz tedavisi

Özellikle oturanlar (tip 2 ve yürüyemeyen tip 3) için önemlidir.

Skolyoz takibi yapılmalı, gerektiğinde ortezle destek sağlanmalı ve skolyoz belli bir dereceyi geçtiğinde ya da hızlı ilerlediğinde ameliyat yapılmalıdır. Ameliyatın iskelet gelişiminin olgunlaştığı 12 yaşından sonra yapılması önerilmektedir.

• Beslenme

Emniyetli yutmanın sağlanması, özellikle oturmayanlarda (tip 1) önemlidir. Gerektiği zaman önce geçici olarak nazogastrik sonda, daha sonra gastrostomi tübü konulmalıdır. Oturanlarda (tip 2 ve yürüyemeyen tip 3) da aspirasyon sorun yaratabilir.

Son yıllarda, SMA’lı hastalarda metabolik asidoz, yağ ve şeker metabolizma bozuklukları gibi metabolik anormalliklerin görülebileceği anlaşılmıştır. Bu bakımdan uzun süre aç kalmamaları gerekir. Enfeksiyon ve ameliyat gibi akut durumlarda aç kalınmamasına ve yeterli sıvı alımına özellikle dikkat etmek gerekir. Bu öneri, tüm tipler için geçerlidir.

Oturan (tip 2 ve yürüyemeyen tip 3) ve yürüyen (tip 3) hastaların fazla kilo almaması önemlidir.

• Kemik sağlığı

SMN geninin kemik metabolizmasında rolü olduğu bilinmektedir. Osteopeni ve kırıkların SMA’lı hastalarda daha fazla olması kısmen buna bağlı olabilir. Düzenli aralarla kemik yoğunluğu ölçülmeli ve gerektiğinde D vitamini vs verilerek osteopeni tedavisi yapılmalıdır.

• Solunum

Özellikle oturmayanlarda (tip 1) çok önemlidir.

Solunumla ilgili önlemlerin proaktif olarak, yani problem daha gelişmeden, alınması önemlidir. Teknik konuları uzatmadan özetleyeyim: Non-invaziv positif basınçlı ventilasyonun (non-invasive positive pressure ventilation, NIV) ne zaman kullanılmaya başlanması gerektiğini iyi saptamak gerekir. Bu bakımdan uyku testinin yararlı olduğu düşünülür.

Manuel göğüs fizyoterapisi, öksürmeye yardımcı aletler ve emme pompası ile solunum yolunun temizlenmesi büyük önem taşır. Özellikle ameliyat ve enfeksiyonlar sırasında solunum fizyoterapisinin değeri artar. Bu bebeklere 6 aylık sonrası grip aşısı yapılması önerilir.

Oturanlarda solunum ciddi problem yaratmasa da bu hastalar solunum açısından izlenmelidir. Yıllık grip ve pnömokok aşısı olmaları önerilir.

Bu makalelerde de değinildiği gibi, kesin tedavi sağlamayan ilaçların kullanımı ve destek tedavilerin ölçüsü aileler ve hekimler açısından birçok etik soruna yol açmaktadır. Neyin nereye kadar yapılması gerektiği hakkında kesin standartlar bulunmamaktadır ve moral yükümlülük sınırı belli değildir.

KAYNAKÇA

1. Mendell JR et al. Single-dose gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377:1713-22

2. Mercuri E et al and SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103-115

3. Finkel RS et al and the SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord 2018;28(3):197-207