MİYASTENİA GRAVİS: TEDAVİ

Miyastenia gravis (MG) hakkında genel bilgiler başka bir bölümde (‘Miyastenia Gravis: Genel Bilgiler) ele alındı. Burada, MG tanısı almış olan hastalara, hastalığın önemli özellikleri ve tedavisi anlatılacaktır.

MG nedir, ne değildir?

• • MG her zaman ağır seyreden bir hastalık değildir.

MG’nin en korkulan belirtisi solunum yetmezliğidir. Ancak, özellikle erken tedavi edildiğinde, MG’de solunum güçlüğü birçok defa gelişmez ve hastalık ağır seyretmez. Hastalığın erken veya geç yaşlarda başlaması, timoma olup olmaması, serumda bulunan antikor tipi, hepsi hastalığın seyrini etkileyebilir ama hiçbir özellik hastalığın hafif veya ağır olacağını göstermez. Önemli olan iyi tedavi edilmesidir. Bilimsel olanlar dahil MG hakkındaki yazılarda, hafif seyreden tiplere daha az yer ayırıp ister istemez MG’nin en ağır şekli anlatılır. Hele MG hakkında internete başvuranlar bu konuda yanlış ve eksik bilgi edinir.

• • MG birdenbire ağırlaşmaz.

MG’nin ciddi belirtilerini okuyanlar kendilerinin de aniden solunum krizi geçireceğini düşünüp gereğinden fazla endişelenirler. Aniden kötüleşme son derece nadir bir durumdur. Özellikle enfeksiyonlarda dikkatli olunmalıdır. MG’de solunum güçlüğü genellikle hızlı gelişmez. Yutma ve konuşma güçlüğü, bitkinlik giderek artar, yani doktoru uyaracak, tedaviyi düzenleyecek zaman vardır. Tabii ki belirtiler arttığında ya da solunum güçlüğü belirdiğinde ihmal etmemeli, hemen hastaneye başvurulmalıdır. Erken önlem alınmazsa, çok kötüleşinceye kadar beklenirse, hastaneye gidilmezse ciddi sorunlar ortaya çıkabilir.

• • MG tedavi edilebilen bir hastalıktır.

Hangi tip olursa olsun, hafif veya ağır seyretsin, kimi zaman çok kolayca kimi zaman biraz zorca da olsa bütün hastalar tedavi edilebilir, bunu hiç unutmamak gerekir. En ağır hastalar bile uygun bir tedaviyle azçok 2-3 ay içinde büyük ölçüde düzelir. Tedavinin başlangıç dönemi bazen zor olabilir ama hastalar o dönemi iyi bir tedavi-bakımla geçirdiklerinde normal bir hayata döneceklerini bilerek rahatlamalılar ve morallerini iyi tutmalıdırlar.

• • MG tedavisi sadece ilaçlardan ibaret değildir.

Tamamen iyileşse bile hastanın hep dikkat etmesi, hastalıkla ‘iyi geçinmesi’, kendini iyi tanıması gerekir. Hastalık vücuttan tamamen gitmez. Ama hastalığı bir kez kontrol altına aldıktan sonra, yeniden ortaya çıkmasına neden olabilecek etkenlerden davranışlardan uzak durarak, düşük doz ilaç kullanarak, nadiren ilaç bile kullanmadan, onu yıllarca, belki hayat boyu, uyur halde tutmak mümkündür.

Özel MG tipleri

MG, genellikle kasları yaygın olarak etkiler, asetilkolin reseptör antikor pozitiftir ve timoma bulunmaz. Küçük hasta gruplarında özel MG tipleri olabilir. Bunlara kısaca bakalım:

• Oküler MG: MG, birçok defa göz kapağı düşmesi ve çift görmeyle başlar. Hastaların küçük bir kısmında (%20 civarı) ise hayat boyu sadece gözlerde kalır, diğer kaslar etkilenmez. Hastalık 2-3 yıl sadece gözde kalmışsa artık diğer kaslara geçme olasılığı çok düşüktür. Özellikle MG’nin geç yaşlarda başladığı erkek hastalarda belirtiler göze sınırlı kalabilir. Oküler MG’de asetilkolin reseptör antikor pozitifliği bulma olasılığı daha düşüktür, MuSK antikoru pek bulunmaz. Birçok defa tanı için tek lif EMG yapmak gerekir. Timoma bulunma olasılığı da düşüktür. Oküler MG daha düşük doz ilaçlarla tedavi edilebilir.
• MuSK antikor pozitif MG: Yüzde 5-10 kadar hastada hedef protein kas spesifik kinaz (muscle specific kinase, MuSK) olabilir. Bu hastaların bir kısmında MG ağır seyredebilir, bir kısmında ise tıpkı asetilkolin reseptör antikor pozitif olan MG gibi sıradan bir hastalık olarak seyreder, yani hepsi ağır seyretmez. MuSK pozitif hastalarda Mestinon işe yaramayabilir ya da aşırı yan etki yapabilir. Bu hastalarda timoma hemen hiçbir zaman görülmez. Tedavide, timektominin işe yaramadığı düşünülür. Eğer ağır seyrediyorsa tedavide daha yüksek dozlar veya farklı ilaçlar (rituximab) kullanmak gerekebilir. Nasıl seyrederse seyretsin bu hastalar da tedavi olup normal bir hayat sürerler.
• Timomalı MG: Timoma, MG’li hastaların %10 kadarında bulunur. Genellikle iyi huylu bir tümördür. Metastaz yapma olasılığı düşüktür, ancak çevre dokulara yayılabilir. Büyüyüp büyümeyeceğini ya da ne hızla büyüyeceğini kestirmek mümkün değildir. MG’li bir hastada timoma varsa mutlaka çıkarılmalıdır. Ameliyat, hasta iyi duruma getirildikten sonra ama olabildiğince çabuk yapılmalıdır. Ameliyattan sonra da yıllık kontrollerle timomanın yeniden ortaya çıkmadığının saptanması gerekir. Timomalı hastalarda bazen başka otoimmun hastalık ortaya çıkabilir, dikkatle izlenmeleri gerekir.

MG tedavisi

MG tedavisi şunları içerir:

A. İletiyi geçici olarak düzelten ilaçlar

Piridostigmin (Mestinon)

B. Bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi

Timektomi

Uzun etkili ilaçlar (Kortizon, azatioprin…)

Kısa etkili tedavi (plazmaferez, intravenöz immunoglobulin)

A. İletiyi geçici olarak düzelten ilaçlar (Piridostigmin)

Piridostigmin (Mestinon) ile ilgili bilgi ayrı bir bölümde verilecektir.

B. Bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi

Hastalığın esas tedavisi antikorları baskılayarak bu savaşı durdurmak ve böylece hedef proteini korumaktır (hastalık mekanizması ‘Miyastenia Gravis: Genel Bilgiler’ bölümünde anlatılmıştır). MG, kendi haline bırakılırsa tehlikeli olabilir, nadir de olsa yoğun bakım ünitesinde solunumu destekleyici tedavi gerektiren miyastenik kriz gelişebilir. Bu bakımdan ameliyat veya ilaç yan etkisi korkusuyla bu tedavilerden uzak durmak çok yanlıştır. Hastada bu tedavilerle tam iyileşme sağlandığı takdirde ilaçları düşük dozlara indirmek veya kesmek çok daha kolaydır, hastanın ilerideki hayatı kolaylaşacaktır. Bağışıklık sistemini (immun sistemi) baskılayıcı tedaviye gerek duyulmayan çok nadir hasta olabilir. Bu tedavilerden kısaca bahsedelim:

Timektomi

Timoma varsa timektomi mutlaka yapılmalıdır. Timoma genellikle uzak bölgelere metastaz yapmaz, ancak ameliyatla alınmazsa büyüyüp etraf dokulara yapışabilir. Büyümesini izlemek zordur. Senelerce aynı kalıp birden büyüyebilir. Dolayısıyla gecikmeden almakta yarar vardır.

Timoması olmayanlarda da, timektomi, yaşı ileri olmadıkça, oldukça etkin bir tedavi yöntemidir. Yaş ilerledikçe timus kendiliğinden yok olduğundan, timoma olmadığı durumlarda belli bir yaştan yukarı olanlara timektomi yapılmaz. MuSK antikoru olanlarda timektominin etkinliği gösterilmemiştir. Belirtileri sadece gözde olan hastalara da genellikle timektomi önerilmez.

Sonuç olarak, timektomi şu hastalara uygulanır:

• • Timomalı hastalar
  • Timoması olmayan hastalarda:
    • 55 yaşından genç hastalar (yaş sınırı kesin değildir)
    • MuSK antikoru taşımayanlar
    • Belirtileri sadece gözde olmayıp daha yaygın olanlar

Timektominin, timoması olmayan hastalarda yararlı olup olmadığını anlamak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan çıkan sonuç, hastaların yaklaşık üçte birinde hastalığın tüm belirtilerini ortadan kaldırdığı, üçte birinde hastalığın daha iyi gitmesine neden olduğu, üçte birinde ise bir fark yaratmadığıdır. Yani, hastaların üçte ikisinde olumlu etkisi vardır ki bu da MG gibi kronik bir hastalık için çok önemli bir orandır. Son zamanlarda, bilimsel kriterlere uygun olarak çok dikkatle yapılmış uluslararası bir çalışmada timektominin yararlı olduğu ortaya konmuştur.

Timektomi, hasta iyi durumdayken yapılmalıdır. Ağır bir hasta ancak ilaçlarla iyileştirildikten sonra ameliyat olabilir. Hangi ilaçların verileceğine hastanın durumuna göre karar verilir. Ameliyatı mümkün olabildiğince hastalığın erken döneminde yapmakta yarar vardır.

Artık videotorakoskopik timektomi yapılmaktadır. Yani, yandan açılan birkaç delikten timusa erişilmekte, göğüs kafesi açılmadan ‘kapalı’ olarak yapılmaktadır. Bu yöntemle ameliyat süresi çok kısalmış, ameliyatın neden olabileceği olumsuzluklar büyük ölçüde ortadan kalkmış ve hastanede kalış süresi çok kısalmıştır. Büyük timomada veya istisnai durumlarda ‘kapalı’ yapılması mümkün olmayabilir. Timektominin deneyimli uzmanlar tarafından yapılması büyük önem taşır.

Timektomi yapıldıktan hemen sonra düzelme olmaz. Düzelme birkaç ay, hatta bir-iki yıl sonra gözlenir. Özellikle bu süre zarfında, timektominin etkisini göstermesine fırsat vermek için, hasta aşırı yorulmamalı, miyasteniyi bozabilecek her türlü olumsuz faktörden kaçınmaya çok dikkat etmelidir. Hasta ilaç almaktaysa bunlar birden değil, hastanın durumuna göre yavaş yavaş azaltılır, mümkünse zamanı geldiğinde bırakılır.

İmmun sistemi baskılayıcı ilaçlar
Bu ilaçların etkileri uzun sürelidir ve bunlar hastalığı tamamen düzeltme/baskılama potansiyeline sahiptir. Maalesef bu gruptaki etkin tedaviler, sadece sorumlu olan proteine karşı olan antikorları etkilemez, bağışıklığı genel olarak bastırır.

• • Kortikosteroidler: Kortikosteroidler (kortizon) MG’nin en etkin ilacıdır. Genellikle prednizolon veya deflazakort kullanılır. Yeterli dozda ve yeterli süre verilirse kortizon ile düzelmeyen hasta yok gibidir. Yeterli dozda verilen ilaç genellikle yaklaşık iki ay içinde MG’yi düzeltir. Bu ilaç bazı hastalarda 7-10 gün sonra geçici bir kötüleşmeye neden olabilir, hastalığın belirtileri bir süre artabilir. Bu dönemi geçirmek için Mestinon’dan ve intravenöz immunoglobulin ya da plazmaferez gibi tedavilerden yararlanılır. Bazı hastalar bu dönemde ilacı bırakmayı düşünebilir, sebat etmek gerekir, mutlaka düzeleceklerdir. Kortizonun tok karnına ve sabah 8-8.30’da alınması gerekir. Yaşlılarda ve sadece gözde belirtileri olanlarda düşük dozlar yetebilir.
    Hasta iyileşmeye başladığı zaman kortizon azaltılarak düşük bir doza getirilir ve çok iyi olduğunda kesilip kesilemeyeceğine karar verilir. Günaşırı almak yan etkileri azalttığından ilaç düşürme mümkün olabildiğince günaşırı almaya yönelik olarak yapılır. Düşük dozlara gelindiğinde kortizonu çok yavaş düşürmek çok önemlidir, bazı hastalar düşük dozlarda ilacın artık önemi kalmadığını düşünüp ilaçtan çabuk kurtulmak için kendileri ilacı çabuk azaltır ve hastalığın birden alevlenmesine yol açar. Bazı hastalarda ilacı tamamen kesmek de hastalığın yeniden alevlenmesine neden olabileceğinden kesme kararı çok dikkatli ve hastayla birlikte verilmelidir. Timektomi yapılmış hastada kesme olasılığı daha yüksektir.
    Kortizonun, gastrit, hipertansiyon, diyabet, aşırı kilo alma, osteoporoz, kolesterol artması, katarakt oluşumu ve aşırı sinirlilik gibi yan etkileri vardır ama bunlar her hastada görülmez. Hastanın bu bakımlardan dikkatle izlenmesi gerekir. Bunları önlemek için mide koruyucu ilaç kullanmak, tuzsuz-az şekerli yemek, hamurlu yiyeceklerden kaçınmak, gerekirse hipertansiyon ve diyabet için ilaç kullanmak ve osteoporoza yönelik ilaç kullanmak gibi öneriler yapılır. Aşırı hareket ve yorulma MG’ye iyi gelmese de yorulmayacak kadar egzersiz yapmak bu yan etkileri önlemek açısından yararlıdır. Bu tip egzersizler çok güçsüzken değil, iyileştikten sonra yapılır.
  • Azatioprin: En çok kullanılan ek ilaçtır. Özellikle timektomi yapılmayanlarda, yani MuSK antikoru olanlar ve 55 yaş üstü hastalarda, ya da kortizona rağmen yeterli düzelmeyenlerde ek ilaç olarak kullanılır. Timomalı hastalarda da birçok defa kullanmak gerekir. Nadiren tek başına kullanılabilir ya da zaman içinde kortizon kesilerek sadece azatioprinle tedaviye devam edilebilir. Etkisi 4-6 ay sonra başlar, bir yılda iyice etkin olur. İstenmeyen yan etkileri, beyaz kan hücreleri (lökosit), karaciğer, nadiren de pankreas üzerinedir. Önce daha sık, daha sonra 2-3 ayda bir muntazam aralıklarla tam kan sayımı, AST, ALT, GGT bakılarak kontrol edilir. Amilaz ve lipaz ise daha ender olarak bakılabilir. Kontrol altında bir hastada bu yan etkilerin ortaya çıkması enderdir. Allopurinol ile birlikte alındığında çok dikkatli olmak gerekir.İmuran da zaman içinde azaltılır, ancak azaltma en az 6-8 ayda bir yapılmalıdır.
  • Diğer ilaçlar: Mikofenolat mofetil, siklosporin, metotreksat ve siklofosfamid gibi birçok ilaç da ek olarak kullanılabilir. MuSK’a karşı antikoru olan hastalarda damar yoluyla verilen rituximab son zamanlarda kuvvetle önerilmektedir. Rituximab, diğer ilaçlarla yeterli düzelme göstermeyenlere de verilebilir. Asetilkolin reseptörüne karşı antikoru olanlarda işe yarayabilen yeni bir ilaç da eculizumab’dır.

Kısa etkili tedavi

Plazmaferez (plazma değişimi), bir alet yardımıyla kandan antikorları temizleyerek etkin ama geçici bir iyiliğin sağlandığı bir tedavi şeklidir. Damar içi uygulamayla verilen ‘intravenöz immunoglobulinler’ (İVİg) bağışıklık sistemini etkileyerek yine etkin ve geçici yarar sağlar. Bunların etkisi birkaç haftadan fazla sürmez. Bu tedaviler miyastenik kriz gibi acil durumlarda, diğer tedaviler etkin hale gelene kadar, ameliyat öncesi ve gerektiğinde gebelikte uygulanır. Uzun süre kullanımından mümkün olduğu kadar kaçınmak gerekir. Çok nadir olarak bir süre ayda bir tekrarlamak gerekebilir. Etkileri geçici olduğundan katiyen yegane tedavi ajanı olmamalıdırlar.

Miyastenik kriz

MG’nin en ağır halinde, solunum yetmezliği nedeniyle hastayı Yoğun Bakım Ünitesinde bir alete bağlayıp mekanik ventilasyon sağlamak gerekebilir. Mekanik ventilasyon yapılmasını gerektiren solunum yetmezliği miyastenik krizdir. Hastalığın ilk yıllarında, özellikle tedavi öncesi olma olasılığı daha fazladır. Miyastenik krizi tetikleyen faktörler arasında enfeksiyonları ve kortizonun hızlı azaltılması ya da birden kesilmesini sayabiliriz. Nadiren aşırı Mestinon alınması da solunum krizine neden olabilir. Miyastenik kriz, iyi tedavi edilen bir miyastenik hastada beklenen bir durum değildir.

Miyastenik kriz genellikle birden gelişmez, yutma-konuşmanın giderek kötüleşmesi gibi belirtilerle kendini belli etmeye başlar. Bu durumda, solunum fazla bozulmadan, hastanın mutlaka hemen bir hastaneye gidip tedavi edilmesi gerekir. Miyastenik kriz tedavi edilmezse çok tehlikelidir. Solunumun desteklenmesi ve tedavinin düzenlenmesi ile hastalar tamamen normale döner.

Önemli noktaları vurgulayalım:

• • Hemen tüm hastalar Mestinon’un geçici etkisinden yararlanır. İlaç, vücudun ihtiyacı olduğu kadar alınmalıdır, ihtiyaç kalmadığı zaman azaltılmalı, mümkünse kesilmelidir.
  • Timoma varsa mutlaka çıkarılmalıdır.
  • Genç, belirtileri yaygın olan ve MuSK antikoru taşımayan bir hastada, timoma olmasa da, timektomi başlıca tedavi şeklidir. 
  • Timektomi hasta iyi durumdayken yapılır.
  • Miyasteninin en etkin ilacı kortizondur. Birçok defa kullanmak gerekir. Kortizonu azaltabilmek ya da daha etkin bir tedavi sağlamak amacıyla çoğu kez ek ilaç verilmesi gerekir.
  • İlaçların yan etkileri için önlem alınmalıdır.
  • Konuşma, yutma ve solunumu bozulan hasta mutlaka hemen hastaneye baş vurmalıdır. Miyastenik kriz tedavi edilmezse çok tehlikelidir ama tedavi edilebilir.
  • İyi bir tedaviyle MG tamamen düzelir. Genellikle çok düşük doz ilaçlarla normal bir yaşam sürülür.